Câu chuyện lấy bối cảnh vào giữa thời đại Muromachi, vào khoảng thập niên 70 của thế kỉ 15, sau trận chiến của Onin và Bunmei. Câu chuyện kể về Hyakkimaru - một chàng trai trẻ khi mới sinh ra là đã bị mất 48 bộ phận trên cơ thể. Điều bi thảm mà anh phải gánh chịu này là do cha của anh - Kagemitsu Daigo - đã lập một lời hứa với bọn quỷ dữ, vì ông muốn thống trị đất nước này. Cái giá cho lời hứa đó chính là 48 bộ phân trên cơ thể của Hyakkimaru. Vì thế, vừa mới sinh ra, Hyakkimaru đã bị khuyết tật đầy mình và bị gia đình ruồng bỏ, thả anh trôi sông.
Hyakkimaru giờ đã trưởng thành và anh lắp trên người mình những phần cơ thể giả để có thể tiêu diệt 48 con quỷ, nhằm lấy lại những phần cơ thể của mình. Trên cuộc hành trình ấy, anh đã gặp gỡ cậu nhóc Dororo và hai người trở thành bạn.
